항우울제를 단약하면 우리몸에 영향이 나타나기까지 얼마나 걸릴까?

"항우울제를 단약하면, 우리 몸이 그걸 알아채고 영향을 받기까지 얼마나 걸릴까?"

 

• 먼저 항우울제란?   항우울제는 우울증 치료에 사용되는 약물이다. 뇌에서 기분과 연관있는 신경전달물질들이 균형에 맞지않을 때 그것을 조절하여 우울증을 완화시킨다. 약물 복용 후 항우울 효과가 나타나는데 수 주일이 걸릴 수 있으므로 증상이 나아지지 않더라도 전문가와의 상의 없이 복용을 중단하지 않아야 한다. 만약 갑자기 복용을 중단하면, 우울증의 재발이나 금단증상이 발생할 수 있으므로 투여를 중단할 경우에는 천천히 감량해야 한다.

   

• 우울과 관련된 신경전달물질은 무엇이 있고, 그 작용 기전은 무엇일까?

빨삭색은 도파민의 경로, 파란색은 세로토닌의 경로이다

 

• 도파민의 작용 시퀀스를 따라가보자

도파민을 분비하는 도파민 뉴런들은 중뇌의 복측피개영역(ventral tegmental area), 흑질(substantia nigra), 시상하부 활꼴핵(arcuate nucleus of hypothalamus) 등에 위치고있다. 복측피개영역에서는 대뇌피질등으로 신경지배를 하는데, 이들을 각각 중뇌피질(mesocortical), 중뇌변연계(mesolimbic) 경로(pathway)라고 부른다. 흑질에서는 선조체로 도파민 신경지배를 하며 이를 흑질선조체 경로(nigrostriatal pathway)라고 부른다. 도파민을 분비하는 뉴런에서는 티로신(tyrosine)으로부터 티로신수산화효소(tyrosine hydroxylase)를 이용하여 L-DOPA를 합성하고, 다시 DOPA 디카르복실라제(DOPA decarboxylase)를 이용하여 카르복시기를 제거하여 도파민이 생성된다(그림 2).

일단 생성이된 도파민은 다른 모노아민(monoamine)과 마찬가지로 소포성 모노아민 수송체(vesicular monoamine transporter, VMAT)에 의해 세포질(cytosol)에서 시냅스 주머니(synaptic vesicle)로 이동하여 축삭 말단(axon terminal)에 저장된다. 활동전압(action potential)이 축삭 말단에 도달하면 전압의존성 칼슘통로(voltage-gated Ca2+ channel)가 열려 세포질내 칼슘(Ca2+) 농도가 증가하므로 시냅스 주머니에 있던 도파민이 세포외배출(excocytosis)되어 시냅스 틈(synaptic cleft)으로 유리된다. 유리된 도파민은 시냅스이후 세포막(postsynaptic membrane)에 발현된 도파민 수용체(dopamine receptor)에 결합하여 효과를 나타낸다. 한편, 시냅스 틈에 있는 도파민은 시냅스이전 세포막(presynaptic membrane)에 발현된 도파민 수송체(dopamine transporter)에 의해 다시 축삭 말단으로 재흡수되기도 하며, 재흡수 후 다시 분비되기도 하고 모노아민산화효소(monoamine oxidase, MAO)에 의해 분해되기도 한다.

• 도파민 수용체는 모두 몇개?

도파민은 세포막 수용체를 통하여 작용을 나타낸다. 도파민 수용체(dopamine receptor)는 D1부터 D5까지 모두 다섯 종류가 있다. 이 중 D1과 D5는 D1-유사(D1-like)라고 부르며 Gs 단백 의존적인 신호전달기전을 활성화시킨다. D2, D3, D4는 D2-유사(D2-like)라고 부르며 Gi/Go 단백 의존적인 신호전달기전을 활성화시킨다(그림 2). 따라서, 도파민은 흥분성(D1-유사 작용)이기도 하고 억제성(D2-유사 작용)이기도 하며, 이는 어떤 세포에 발현된 어떤 도파민 수용체에 작용하는가에 따라 결정된다.

• 그래서 도파민이 우리 뇌서 무슨 역할을 하는데?

뇌 안에서 도파민은 실행(executive function), 운동(motor control), 동기 부여(motivation), 각성(arousal), 강화(reinforcement), 보상(reward) 등을 조절한다.

그, 다음 세로토닌을 알아보자

세로토닌(serotonin)은 모노아민 신경전달물질(monoamine neurotransmitter)로 5-hydroxytryptamine(5-HT)라고도 하며,  잘 살기(well-being)와 행복감 등을 느끼는 데 우리몸에 필요한 것으로 매우 잘 알려져 있다.

우리몸 세로토닌의 대부분은 뇌가 아닌 장에서!..

우리 몸에 존재하는 세로토닌의 대부분(약 90%)은 위장관의 장크롬친화성 세포(enterochromaffin cell)에서 생산되어 분비된다. 위장관의 세로토닌은 위장관 운동을 조절하는 등의 생리적 기능을 가지고 있다. 한편, 나머지는 중추신경계에 위치한 세로토닌성 뉴런(serotonergic neuron)에서 생산되어 분비되며, 기분(mood), 식욕(appetite), 수면(sleep) 등의 조절에 관여한다.

• 세로토닌은 어떻게 작용하나?

중추신경계 세로토닌의 중요한 공급처는 솔기핵(raphe nucleus)이다. 솔기핵은 뇌간(brainstem)의 정중앙을 따라 망상체(reticular formation) 내에 위치한다. 솔기핵의 세로토닌 분비 뉴런에서 뻗어 나온 축삭은 중추신경계 내의 거의 모든 부분을 지배하고 있다. 특히, 꼬리쪽 솔기핵(caudal raphe nucleus)의 축삭은 소뇌와 척수쪽으로 머리쪽 솔기핵(rostral raphe nucleus)의 축삭은 뇌 전체를 지배한다.

사람을 포함하는 포유류에서 세로토닌은 트립토판(tryptophan)으로부터 두 단계를 거쳐서 합성된다(그림 2). 먼저 트립토판 수산화효소(tryptophan hydroxylase, TPH)가 트립토판을 수산화트립토판(5-hydroxy tryptophan, 5-HTP)으로 만들고 이후에 수산화트립토판 탈카르복실효소(5-HTP decarboxylase)가 인산피리독살(pyridoxal phosphate)을 조효소(coenzyme)로 이용하여 수산화트립토판으로부터 세로토닌을 합성한다. 세로토닌은 모노아민산화효소(monoamine oxidase, MAO)에 의해 수산화인돌아세트산(5-hydroxyindolacetic acid, 5-HIAA)으로 대사된다.

• 세로토닌 세포는 그래서 어떻게 작용한다고? 더 자세히

세로토닌은 세포막에 위치한 세로토닌 수용체(serotonin receptor)에 작용하여 그 효과를 나타낸다. 리간드의존성 이온통로(ligand-gated ion channel)인 세로토닌 3 수용체(5-HT3 receptor)를 제외한 나머지 세로토닌 수용체들은 모두 G 단백 결합 수용체이다. 세로토닌 1 수용체(5-HT1 receptor)와 세로토닌 5 수용체(5-HT5 receptor)는 Gi/Go 단백을 통하여, 세로토닌 2 수용체(5-HT2 receptor)는 Gq 단백을 통하여, 그리고 세로토닌 4 수용체(5-HT4 receptor), 세로토닌 6 수용체(5-HT6 receptor), 세로토닌 7 수용체(5-HT7 receptor)는 Gs 단백을 통하여 세포내 신호전달기전을 활성화시킨다.

• 세로토닌과 기분 

우울증이나 불안증세를 완화시키기 위해 세로토닌의 양을 증가시키는 약물들을 이용할 수 있다. 예를 들면, 모노아민산화효소(monoamine oxidase, MAO) 저해제는 세로토닌을 포함한 모노아민(monoamine)의 분해를 막아서 뇌 안에 모노아민 신경전달물질의 농도를 높이는 데 기여한다. 또 다른 약물로 선택적 세로토닌재흡수억제제(selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI)가 있다. 이 약물은 모노아민산화효소 저해제에 비하여 세로토닌에 선택적이라 부작용이 적다는 장점이 있다. 다만, 오랜 기간 동안 선택적 세로토닌재흡수억제제를 이용하는 경우 사용 초기만큼의 효과가 지속되지 않는다고 보고되어 있다.

• 세로토닌과 식욕

1990년대 후반까지 널리 이용되던 비만 치료제인 펜플루라민/펜터민(fenfluramine/phentermine, fen-phen) 조합 약물은 세로토닌의 분비를 촉진하고 재흡수를 억제하는 기전을 통해 식욕을 억제하는 것으로 알려져 있다. 이 약물은 치명적인 폐동맥고혈압(pulmonary hypertension)과 심장 판막 손상(valvular heart disease)을 유발하여 더 이상 사용할 수 없지만, 세로토닌과 세로토닌 수용체의 조절이 비만 치료에 이용될 수 있는 가능성을 보여 주었다. 세로토닌 수용체 중에서도 세로토닌 2C 수용체(5-HT2C receptor)가 세로토닌의 식욕 조절에 중요함이 알려져 있으며, 이는 세로토닌 2C 수용체 자극이 시상하부 활꼴핵(arcuate nucleus of hypothalamus)에 위치한 POMC(pro-opiomelanocortin) 뉴런의 흥분성을 증가시켜 식욕을 억제하기 때문인 것으로 밝혀졌다. 2012년에 세로토닌 2C 수용체의 선택적 효현제인 벨빅(Belviq)이 출시되어 비만 치료에 이용되고 있으며, 한국에서도 2015년부터 벨빅이 처방되고 있다.

• 항우울제 와 반감기

항우울제의 반감기가 24시간, 4일 또는 5일인 약물 복욕을 식장하면 약의 섭취율은 제거율과 거의 같게된다. 반감기가 12시간이면 3일째 (48시간 후)에 해당한다.  대다수의 SSRI계열 항우울제는 16~36시간 범위의 혈장 반감기를 갖게 된다. SSRI계열 항우울제는 주로 신장을 통해 배설되며, 예외적으로 변으로 배설되는 항우울제도 있다. 

결론적으로 항우울제를 끊는다고 해도 갑작스레 무슨일이 일어난다거나 하는 느낌을 드물며, SSRI등 세로토닌을 매개로 하는 약을 오래 복용하다가 갑자기 중단하면 새로토닌 중단 증후군이 생기는 경우가 종종있으며 이는 항우울제의 반감기가 짧아 생기는 현상으로 최신 치료제들은 거의 발생하지 않는다.